Biologia de cèl·lules mare neuronals

Cèl·lula mare neuronal, cèl·lula en gran part no diferenciada originària del sistema nerviós central. Les cèl·lules mare neuronals (NSCs) tenen el potencial de donar lloc a cèl·lules descendents que creixen i es diferencien en neurones i cèl·lules glials (cèl·lules no neuronals que aïllen les neurones i milloren la velocitat amb què les neurones envien senyals).

cèl·lula mare: cèl·lules mare neuronals

Les investigacions han demostrat que també hi ha cèl·lules mare al cervell. En mamífers es formen poques neurones noves després del part, però algunes neurones

Durant anys es va pensar que el cervell era un sistema tancat i fix. Fins i tot el reconegut neuroanatomista espanyol Santiago Ramón y Cajal, que va guanyar el premi Nobel de fisiologia el 1906 per establir la neurona com a cèl·lula fonamental del cervell, desconeixia els mecanismes de neurogènesi (la formació de teixit nerviós) durant la seva altra manera notable.. A la darrera meitat del segle XX, només hi havia un bon grapat de descobriments, principalment en rates, aus i primats, que van deixar entreveure la capacitat regenerativa de les cèl·lules cerebrals. Durant aquest temps, els científics van assumir que una vegada que el cervell es va danyar o es va començar a deteriorar, no podria regenerar noves cèl·lules de la manera que altres tipus de cèl·lules, com ara les cèl·lules del fetge i la pell, es puguin regenerar. Es va pensar que la generació de noves cèl·lules cerebrals al cervell adult era impossible, ja que una nova cèl·lula mai no es podria integrar del tot en el sistema complex del cervell. No va ser fins al 1998 que es van descobrir NSCs en humans, trobats primer en una regió del cervell anomenada hipocamp, que es coneixia com a instrumental per a la formació de records. Els NSC també es van trobar actius en els bulbs olfactius (una àrea que processa l’olfacte) i dorments i inactius en el sèptic (una zona que processa l’emoció), l’estriat (una zona que processa el moviment) i la medul·la espinal.

Actualment, els científics investiguen productes farmacèutics que podrien activar NSCs dorments en cas que les zones on es troben les neurones es facin mal. Altres vies de recerca pretenen esbrinar formes de trasplantar NSCs a zones danyades i impulsar-les per migrar per zones danyades. Encara altres investigadors de cèl·lules mare busquen prendre cèl·lules mare d’altres fonts (és a dir, embrions) i influir en que aquestes cèl·lules es desenvolupin en neurones o cèl·lules glials. Les més controvertides d’aquestes cèl·lules mare són les que s’obtenen a partir d’embrions humans, que s’han de destruir per obtenir les cèl·lules. Els científics han estat capaços de crear cèl·lules mare pluripotents induïdes reprogramant cèl·lules somàtiques adultes (cèl·lules del cos, excloent espermatozoides i òvules) mitjançant la introducció de determinats gens reguladors. No obstant això, la generació de cèl·lules reprogramades requereix l’ús d’un retrovirus i, per tant, aquestes cèl·lules tenen el potencial d’introduir virus perjudicials per provocar càncer en pacients. Les cèl·lules mare embrionàries (CES) tenen un potencial sorprenent, ja que són capaces de convertir-se en qualsevol tipus de cèl·lula que es troba al cos humà, però cal fer més recerques per desenvolupar millors mètodes per aïllar i generar CES.

La recuperació d’ictus és un dels àmbits de recerca on s’ha descobert molt sobre la promesa i les complexitats de la teràpia amb cèl·lules mare. Es poden adoptar dos enfocaments principals per a la teràpia amb cèl·lules mare: l'enfocament endogen o l'enfocament exogen. L'enfocament endogen es basa en estimular els NSC adults en el propi cos del pacient. Aquestes cèl·lules mare es troben a dues zones del gir dentat (part de l’hipocamp) al cervell, així com a l’estriat (part dels ganglis basals situats a l’interior dels hemisferis cerebrals), el neocòrtex (el gruix exterior de la còrtex cerebral molt convolucionat) i la medul·la espinal. En els models de rata, s'han administrat factors de creixement (substàncies mediadores del creixement cel·lular), com ara el factor de creixement del fibroblast 2, el factor de creixement endotelial vascular, el factor neurotròfic derivat del cervell i l'eritropoietina després d'ictus per intentar induir o millorar la neurogènesi, evitant així danys cerebrals i estimulant la recuperació funcional. El factor de creixement més prometedor en els models de rata va ser l’eritropoietina, que promou la proliferació de cèl·lules progenitores neuronals i s’ha demostrat que indueix la neurogènesi i la millora funcional després d’un ictus embòlic en rates. Va ser seguit d’assajos clínics en els quals es va administrar eritropoietina a una petita mostra de pacients amb ictus, que finalment van mostrar millores dramàtiques en els individus del grup placebo. L’eritropoietina també ha mostrat una promesa en pacients amb esquizofrènia i en pacients amb esclerosi múltiple. No obstant això, cal realitzar estudis posteriors en grups més grans de pacients per confirmar l'eficàcia de l'eritropoietina.

Les teràpies exògenes amb cèl·lules mare es basen en l'extracció, el cultiu in vitro i el posterior trasplantament de cèl·lules mare a les regions del cervell afectades per un ictus. Els estudis han demostrat que els NSCs adults es poden obtenir a partir del gir dentat, l’hipocamp, la còrtex cerebral i la substància blanca subcortical (capa per sota de l’escorça cerebral). S’han realitzat estudis reals de trasplantament en rates amb lesió medul·lar mitjançant cèl·lules mare que s’havien biopsiat de la zona subventricular (zona subjacent a les parets de les cavitats cerebrals plenes de líquids o ventricles) del cervell adult. Afortunadament, a la biòpsia no hi va haver dèficits funcionals. També hi ha hagut estudis en rates en què s’han trasplantat ESC o cèl·lules mare neuronals derivades del fetus i cèl·lules progenitores (cèl·lules no diferenciades; similars a les cèl·lules mare però amb capacitats de diferenciació més estretes) a regions del cervell danyades per un ictus. En aquests estudis, els NSC empelts es van diferenciar amb èxit en neurones i cèl·lules glials, i hi va haver una certa recuperació funcional. El problema més important, però, amb teràpies exògenes és que els científics encara no han entès plenament els mecanismes subjacents de diferenciació de les cèl·lules progenitores i la seva integració a les xarxes neuronals existents. A més, científics i clínics encara no saben controlar la proliferació, la migració, la diferenciació i la supervivència dels SNC i de la seva descendència. Això es deu al fet que els NSC estan regulats parcialment pel microambient o nínxol especialitzat en el qual resideixen.

També hi ha hagut investigacions sobre cèl·lules mare hematopoietiques (HSCs), que es diferencien normalment en cèl·lules sanguínies, però també es poden transdiferenciar en llinatges neuronals. Aquests HSC es poden trobar a la medul·la òssia, la sang del cordó umbilical i les cèl·lules perifèriques. Curiosament, s'ha trobat que aquestes cèl·lules es mobilitzen espontàniament per certs tipus de ictus i també es poden mobilitzar més mitjançant un factor estimulant de la colònia de granulòcits (G-CSF). Els estudis de G-CSF en rates han demostrat que pot conduir a una millora funcional després d'un ictus i els assaigs clínics en humans semblen prometedors. També s’han realitzat estudis exògens en rates amb HSC. Els HSC es van administrar localment en el lloc del dany en alguns estudis o es van administrar de manera sistemàtica mitjançant un trasplantament intravenós en altres estudis. Aquest últim procediment és senzillament més factible, i els HSC més efectius semblen ser els derivats de la sang perifèrica.

La investigació que s’ha fet sobre teràpies amb cèl·lules mare per a l’epilepsia i la malaltia de Parkinson també demostra la promesa i la dificultat de cultivar adequadament les cèl·lules mare i introduir-les en un sistema viu. Pel que fa als ESC, els estudis han demostrat que són capaços de diferenciar-se en neurones dopaminèrgiques (neurones que transmeten o són activades per dopamina), neurones motrius espinals i oligodendròcits (cèl·lules no neuronals associades a la formació de mielina). En els estudis dirigits al tractament de l’epilepsia, es van trasplantar precursors neuronals derivats de les cèl·lules mare embrionàries de ratolins (ESNs) a l’hipocampi de rates epilèptiques cròniques i rates control. Després del trasplantament, no es van trobar diferències en les propietats funcionals dels ESN, ja que van mostrar totes les propietats sinàptiques característiques de les neurones. Tot i això, encara queda per veure si els ESN tenen la capacitat de sobreviure durant períodes prolongats a l’hipocamp epilèptic, per diferenciar-se en neurones amb les funcions adequades de l’hipocamp i per suprimir els dèficits d’aprenentatge i memòria en l’epilèpsia crònica. D’altra banda, ja s’han observat els NSC que sobreviuen i es diferencien en diferents formes funcionals de neurones en les rates. Tanmateix, no està clar si els NSC poden diferenciar-se en les diferents formes funcionals en quantitats adequades i si poden sinapsis adequadament amb neurones hiperexcables per inhibir-les, frenant així les convulsions.

Els tractaments per a la malaltia de Parkinson també mostren una promesa i s’enfronten a obstacles similars. S'ha realitzat una investigació clínica sobre el trasplantament de teixit mesencefàlic fetal humà (teixit derivat del cervell mitjà, que forma part del tronc cerebral) a l'estriata de pacients de Parkinson. Tot i això, aquest teixit té una disponibilitat limitada, i això fa que el trasplantament d'ESC sigui més atractiu. De fet, les investigacions ja han demostrat que les neurones dopaminèrgiques transplantables –el tipus de neurones afectades a la malaltia de Parkinson– poden generar-se a partir de CES de ratolí, primats i humans. Una de les diferències més importants entre els CES de ratolí i els humans, és que els CES humans triguen molt més a diferenciar-se (fins a 50 dies). Així mateix, els programes de diferenciació dels CES humans requereixen la introducció de sèrum animal per a propagar-se, cosa que pot violar algunes regulacions mèdiques, segons el país. Els investigadors també hauran d’esbrinar una manera d’obtenir que les cèl·lules progenitores dopaminèrgiques derivades de l’ESC sobrevisquin durant un període de temps més llarg després del trasplantament. Finalment, hi ha la qüestió de la puresa de les poblacions cel·lulars derivades d’ESC; totes les cèl·lules han de ser certificades com a cèl·lules precursores dopaminèrgiques abans que es puguin trasplantar amb seguretat. Tot i així, les tècniques de diferenciació i purificació milloren amb cada estudi. De fet, la generació de grans bancs de poblacions de cèl·lules pures i específiques per a trasplantaments humans segueix sent un objectiu assolible.